近日，龙华医院脑病一科叶青团队联合新加坡国立神经科学研究院（NNI）Eng King Tan及周志东教授团队共同完成的研究成果，以“Cell-Type-Specific Causal Inference Unveils Novel Targets for Parkinson's Disease”为题，在神经病学与运动障碍领域的顶级国际期刊《Movement Disorders》正式发表。脑病一科顾思纯为第一作者，叶青为通讯作者。

聚焦临床难题

帕金森病遗传机制的细胞类型特异性解析

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元选择性丧失、α-突触核蛋白异常聚集及慢性神经炎症为核心病理，临床以静止性震颤、肌强直、运动迟缓为主要表现，严重威胁患者生活质量。全基因组关联研究已鉴定多个PD相关基因组位点，然而不同脑细胞类型对PD的遗传易感性存在根本差异，而常规分析方法无法区分这种细胞层面的异质性，是领域内长期悬而未决的关键科学问题。

为突破上述瓶颈，叶青团队与新加坡NNI合作，构建细胞分层孟德尔随机化（csMR）框架，整合八种主要脑细胞类型的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）数据与大规模PD全基因组关联研究数据集，结合死后脑组织转录组学、Braak分期相关性分析及药物-基因互作筛查，取得三项核心发现：

1.锁定细胞型特异性因果基因。系统性共定位分析识别出显著共定位信号，解析出ARL17A、ARL17B、KANSL1、LRRC37A跨七种细胞类型的显著因果关联。

2.厘清风险与保护的双向细胞型机制。ARL17A在抑制性神经元、星形胶质细胞及少突胶质前体细胞中呈现一致性风险效应；ARL17B与LRRC37A则在内皮细胞、兴奋性及抑制性神经元等多种细胞类型中发挥保护作用。上述基因表达水平与Braak病理分期动态相关，提示其主动参与疾病进展过程，而非仅赋予静态遗传易感性。

3.提名潜在临床可及靶点。药物-基因互作筛查识别出多种化合物的互作关系，包括雷洛昔芬、多佐胺及达那唑等临床药物，为药物再利用策略提供了遗传学依据。

传承创新

中医“颤证”理论的现代分子印证

面对PD多环节交织的复杂病理网络，单一靶点的干预策略具有固有局限性。中医理论的“整体观”为系统性调控提供了独特视角。

PD在中医学中属“颤证”范畴。袁灿兴、叶青团队传承海派中医丁氏内科程门雪学术思想，结合全国名老中医胡建华教授数十年临床实践经验，提出本病核心病机为本虚标实——以肝肾亏虚为本，以毒聚络阻为标。患者年老体弱，肾精渐亏，致肝肾阴虚，水

涵木，风阳上扰，此为本虚之基；肝肾阴虚致合成代谢不足，机体继而衍生“痰瘀毒互结”的标实证态——肾虚水不归源，肝虚失于疏泄，脾虚水停成痰，聚痰成瘀，胶着难分，终致脑络壅滞、脑窍失用。

本研究在细胞类型特异性层面揭示了PD遗传风险的异质性机制，ARL17B、LRRC37A等保护性基因随病理进展的动态耗竭，与“肝肾精亏、脑窍失养”的本虚演进存在深层对应；多细胞类型交织的遗传风险网络，亦与“痰瘀毒互结、壅塞脑络”的标实格局在生物学层面呈现呼应。这为从“整体观”出发、系统性干预PD复杂病理网络提供了新的科学参照。

研究得到国家自然科学基金、上海申康医院发展中心及上海市卫生健康委员会等项目资助。未来，团队将持续推动中医“颤证”理论的现代化阐释与临床转化，为PD的中西医结合防治提供新策略与新方案。

（龙华医院）